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Communication Dans Un Congrès Année : 2024

Implication de RNF213 dans un syndrome autoinflammatoire cutané associant une hypercytokinémie majeure

Florence Dastot - Le Moal
Pierre de la Grange
William Piterboth
Nicolas Ortonne

Résumé

Introduction. Les lésions urticariennes, le plus souvent transitoires et isolées, peuvent survenir dans un cadre syndromique. Les formes familiales de syndromes urticariens chroniques sont exceptionnelles et peuvent être rencontrées dans les maladies auto-inflammatoires systémiques. Notre objectif était de décrire précisément le phénotype de patients d’une grande famille présentant des lésions urticariennes chroniques (LUC) et d’identifier les bases moléculaires et cellulaires de cette affection. Méthodes. La famille comporte 15 individus dont 9 avec LUC de transmission autosomique dominante, de pénétrance complète et d’expressivité variable. Une analyse approfondie du phénotype de 2 patients a été réalisée par la mesure des taux plasmatiques de cytokines plasmatiques pro- et anti-inflammatoires (ELISA) et une étude transcriptomique (RNAseq) sur monocytes sanguins. La recherche d’une cause moléculaire a été réalisée par une étude de liaison (puces SNP) couplée à l’analyse de l’exome chez 2 patients. L’évaluation du caractère délétère de la variation identifiée a été réalisée après expression de la protéine recombinante correspondante dans des cellules HEK293T. Une recherche des partenaires de la protéine candidate par protéomique a été réalisée (sur lymphocytes B immortalisés et cellules HEK293T) afin d’identifier le réseau protéique associé. Résultats. Le phénotype des patients est caractérisé par des poussées urticariennes chroniques associées à des taux plasmatiques extrêmement élevés de cytokines pro- (IL-1, IL-6, TNF) et anti-inflammatoires (IL-10, IL1-RA) —taux bien supérieurs à ceux observés dans les orages cytokiniques— chez les sujets dont l’atteinte cutanée est la plus sévère, alors que, de façon remarquable, ils ne présentent ni fièvre, ni atteinte secondaire des organes, aucune susceptibilité aux infections et ont des taux normaux de CRP. Les analyses transcriptomiques des monocytes ont révélé un profil immunotolérant chez le patient le plus atteint. L’étude de liaison a mis en évidence une seule région génomique associée à un LOD score > 3, au sein de laquelle une seule variation faux-sens rare, c.12529T>C, C4177R, du gène RNF213 a été identifiée. RNF213 code une protéine appelée mysterin dont le rôle est mal connu. Les études fonctionnelles ont démontré une perte de fonction de la mysterin mutée par diminution de sa stabilité et perte d’activation de la voie NF-kB. Parmi les nombreux partenaires de RNF213 identifiés, nous avons montré que la déubiquitinase CYLD, un régulateur majeur de l'inflammation, a son expression inhibée par la version normale de RNF213 mais pas par sa forme mutée. Conclusion. Nous avons identifié une nouvelle entité pathologique caractérisée par des lésions urticariennes chroniques associées à une hypercytokinémie massive sans retentissement systémique apparent. Cette affection, due à une perte de fonction de RNF213, révèle le rôle clé de cette protéine dans le réseau moléculaire de l'immunité innée.
Fichier non déposé

Dates et versions

inserm-04405699 , version 1 (19-01-2024)

Identifiants

  • HAL Id : inserm-04405699 , version 1

Citer

Camille Louvrier, Fawaz Awad, Anne Cosnes, Elma El Khouri, Eman Assrawi, et al.. Implication de RNF213 dans un syndrome autoinflammatoire cutané associant une hypercytokinémie majeure. Assises de Génétique Humaine et Médicale, Jan 2024, Paris, France. ⟨inserm-04405699⟩
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