TTC12 loss-of-function mutations cause primary ciliary dyskinesia and unveil distinct dynein assembly mechanisms in motile cilia versus flagella
Lucie Thomas
(1)
,
Khaled Bouhouche
(2)
,
Marjorie Whitfield
(3)
,
Guillaume Thouvenin
(4)
,
André Coste
(5, 6)
,
Bruno Louis
(7)
,
Claire Szymanski
(8)
,
Emilie Bequignon
(5, 6)
,
Jean-François Papon
(9)
,
Manon Castelli
(2)
,
Michel Lemullois
(2)
,
Xavier Dhalluin
(10)
,
Valérie Drouin-Garraud
(11)
,
Guy Montantin
(12)
,
Sylvie Tissier
(12)
,
Philippe Duquesnoy
(1)
,
Bruno Copin
(12, 1)
,
Florence Dastot - Le Moal
(12)
,
Sandrine Couvet
(1)
,
Anne Laure Barbotin
(13)
,
Catherine Faucon
(6)
,
Isabelle Honoré
(14)
,
Bernard Maitre
(6, 5)
,
Nicole Beydon
(12)
,
Aline Tamalet
(12)
,
Nathalie Rives
(15)
,
France Koll
(2)
,
Estelle Escudier
(12, 1)
,
Anne-Marie Tassin
(2)
,
Aminata Touré
(3)
,
Valerie Mitchell
(13)
,
Serge Amselem
(1, 12)
,
Marie Legendre
(1, 12)
1
U933 -
Maladies génétiques d'expression pédiatrique
2 Gif-sur-Yvette
3 IAB - Institute for Advanced Biosciences / Institut pour l'Avancée des Biosciences (Grenoble)
4 Hôpital Trousseau
5 Hôpital Henri Mondor
6 CHIC - Centre Hospitalier Intercommunal de Créteil
7 U955 Inserm - UPEC - IMRB - "Biomechanics and Respiratory Apparatus" [Créteil]
8 LILLE - ORL et CCF - Service d'ORL et de Chirurgie Cervico-Faciale
9 Service d’ORL et de chirurgie cervico-faciale [CHU Le Kremlin-Bicêtre]
10 Clinique de pneumologie [CHRU Lille]
11 Service de génétique [Rouen]
12 CHU Trousseau [APHP]
13 Department of Reproductive Biology and Spermiology-CECOS Lille, University Medical Center, Lille, 59037, France.
14 Service de pneumologie [CHU Cochin]
15 CHU Rouen
2 Gif-sur-Yvette
3 IAB - Institute for Advanced Biosciences / Institut pour l'Avancée des Biosciences (Grenoble)
4 Hôpital Trousseau
5 Hôpital Henri Mondor
6 CHIC - Centre Hospitalier Intercommunal de Créteil
7 U955 Inserm - UPEC - IMRB - "Biomechanics and Respiratory Apparatus" [Créteil]
8 LILLE - ORL et CCF - Service d'ORL et de Chirurgie Cervico-Faciale
9 Service d’ORL et de chirurgie cervico-faciale [CHU Le Kremlin-Bicêtre]
10 Clinique de pneumologie [CHRU Lille]
11 Service de génétique [Rouen]
12 CHU Trousseau [APHP]
13 Department of Reproductive Biology and Spermiology-CECOS Lille, University Medical Center, Lille, 59037, France.
14 Service de pneumologie [CHU Cochin]
15 CHU Rouen
Lucie Thomas
- Fonction : Orateur
- PersonId : 1173664
- IdHAL : lucie-thomas
- ORCID : 0000-0001-6998-590X
- IdRef : 270380582
André Coste
- Fonction : Auteur
- PersonId : 890851
Bruno Louis
- Fonction : Auteur
- PersonId : 743307
- IdHAL : bruno-louis
- ORCID : 0000-0001-9587-9932
- IdRef : 110436296
Emilie Bequignon
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1032755
- ORCID : 0000-0002-5193-5776
- IdRef : 160398290
Jean-François Papon
- Fonction : Auteur
- PersonId : 890849
Guy Montantin
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1195823
- IdHAL : guy-montantin
- ORCID : 0000-0003-1886-4133
Sylvie Tissier
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1184068
- IdHAL : sylvie-tissier
- ORCID : 0000-0003-4503-3124
Bruno Copin
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1176543
- IdHAL : bruno-copin
Florence Dastot - Le Moal
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1182834
- IdHAL : florence-dastot-le-moal
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Sandrine Couvet
- Fonction : Auteur
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- IdHAL : sandrine-couvet
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Bernard Maitre
- Fonction : Auteur
- PersonId : 838119
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Estelle Escudier
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1213534
- IdHAL : estelle-escudier
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Aminata Touré
- Fonction : Auteur
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- IdHAL : aminata-toure
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- IdRef : 153073799
Serge Amselem
- Fonction : Auteur
- PersonId : 936326
- IdHAL : serge-amselem
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- IdRef : 066957761
Marie Legendre
- Fonction : Auteur
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- IdHAL : marie-legendre
- ORCID : 0000-0003-2178-0846
Résumé
Cilia and flagella are evolutionarily conserved organelles whose motility relies on the outer and inner dynein arm complexes (ODAs/IDAs). Defects in ODAs/IDAs result in primary ciliary dyskinesia (PCD), a disease characterized by recurrent airway infections and male infertility. To date PCD mutations in assembly factors cause a combined ODA/IDA defect, affecting both cilia and flagella. We identified four loss-of-function mutations in TTC12, which encodes a cytoplasmic protein, in four independent families in which affected individuals displayed a peculiar PCD phenotype characterized by the absence of ODAs and IDAs in sperm flagella, contrasting with the sole absence of IDAs in respiratory cilia. We analysed both primary cells from individuals carrying TTC12 mutations and human differentiated airway cells invalidated for TTC12 by a CRISPR-Cas9 approach, as well as TTC12 depletion in the ciliated model, Paramecium tetraureli. Our results revealed an IDA defect restricted to a subset of single-headed IDAs different in flagella and cilia, while TTC12 depletion in Paramecium tetraurelia recapitulated the sperm phenotype. Overall, our study, which identifies TTC12 as a new gene involved in PCD, unveils distinct dynein assembly mechanisms in human motile cilia versus flagella.