Chronic T cell receptor stimulation unmasks NK receptor signaling in peripheral T cell lymphomas via epigenetic reprogramming
La reprogrammation épigénétique induite par la stimulation chronique du TCR dévoile une nouvelle cible thérapeutique associée à la signalisation des récepteurs NK dans les lymphomes T périphériques
Sylvain Carras
(1, 2, 3, 4)
,
Dimitri Chartoire
(1, 2, 3, 4)
,
Sylvain Mareschal
(1, 2, 3, 4)
,
Maël Heiblig
(1, 2, 3, 4)
,
Antoine Marçais
(5)
,
Rémy Robinot
(1, 2, 3, 4)
,
Mirjam Urb
(1, 2, 3, 4)
,
Roxane M Pommier
(6)
,
Edith Julia
(1, 2, 3, 4)
,
Amel Chebel
(1, 2, 3, 4)
,
Aurélie Verney
(1, 2, 3, 4)
,
Charlotte Bertheau
(2)
,
Emilie Bardel
(1, 2, 3, 4)
,
Caroline Fezelot
(1, 2, 3, 4)
,
Lucien Courtois
(1, 2, 3, 4)
,
Camille Lours
(1, 2, 3, 4)
,
Alyssa Bouska
(7)
,
Sunandini Sharma
(7)
,
Christine Lefebvre
(8, 9)
,
Jean-Pierre Rouault
(1, 2, 3, 4)
,
David Sibon
(10)
,
Anthony Ferrari
(6)
,
Javeed Iqbal
(7)
,
Laurence de Leval
(11)
,
Philippe Gaulard
(12, 13)
,
Alexandra Traverse-Glehen
(1, 2, 3, 4)
,
Pierre Sujobert
(1, 2, 3, 14, 4)
,
Mathieu Blery
(15)
,
Gilles Salles
(1, 2, 3)
,
Thierry Walzer
(5)
,
Emmanuel Bachy
(1, 2, 3, 4)
,
Laurent Genestier
(1, 2, 3, 4)
1
UCBL -
Université Claude Bernard Lyon 1
2 HCL - Hospices Civils de Lyon
3 UNICANCER/CRCL - Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon
4 CIRI-LIB - Immuno-Biologie des Lymphomes [CIRI]
5 CIRI-LYACTS - Activation et transduction du signal dans les lymphocytes - Lymphocyte activation and signaling [CIRI]
6 Fondation Synergie Lyon Cancer [Lyon]
7 University of Nebraska Medical Center
8 CHUGA - Centre Hospitalier Universitaire [CHU Grenoble]
9 IAB - Institute for Advanced Biosciences / Institut pour l'Avancée des Biosciences (Grenoble)
10 ERL 8254 - Mécanismes cellulaires et moléculaires des désordres hématologiques et implications thérapeutiques = Molecular mechanisms of hematological disorders and therapeutic implications
11 UNIL - Université de Lausanne = University of Lausanne
12 IMRB - Institut Mondor de Recherche Biomédicale
13 CHU Henri Mondor [Créteil]
14 CHLS - Centre Hospitalier Lyon Sud [CHU - HCL]
15 Innate Pharma
2 HCL - Hospices Civils de Lyon
3 UNICANCER/CRCL - Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon
4 CIRI-LIB - Immuno-Biologie des Lymphomes [CIRI]
5 CIRI-LYACTS - Activation et transduction du signal dans les lymphocytes - Lymphocyte activation and signaling [CIRI]
6 Fondation Synergie Lyon Cancer [Lyon]
7 University of Nebraska Medical Center
8 CHUGA - Centre Hospitalier Universitaire [CHU Grenoble]
9 IAB - Institute for Advanced Biosciences / Institut pour l'Avancée des Biosciences (Grenoble)
10 ERL 8254 - Mécanismes cellulaires et moléculaires des désordres hématologiques et implications thérapeutiques = Molecular mechanisms of hematological disorders and therapeutic implications
11 UNIL - Université de Lausanne = University of Lausanne
12 IMRB - Institut Mondor de Recherche Biomédicale
13 CHU Henri Mondor [Créteil]
14 CHLS - Centre Hospitalier Lyon Sud [CHU - HCL]
15 Innate Pharma
Maël Heiblig
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1495108
- IdHAL : mael-heiblig
- ORCID : 0000-0003-1682-8657
Antoine Marçais
- Fonction : Auteur
- PersonId : 771235
- ORCID : 0000-0002-3591-6268
- IdRef : 112216374
Rémy Robinot
- Fonction : Auteur
- PersonId : 777780
- ORCID : 0000-0002-3651-0171
Roxane M Pommier
- Fonction : Auteur
- PersonId : 773888
- ORCID : 0000-0002-5351-7367
Emilie Bardel
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1497991
- IdHAL : emilie-bardel
Philippe Gaulard
- Fonction : Auteur
- PersonId : 907224
- ORCID : 0000-0002-4243-905X
Alexandra Traverse-Glehen
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1437459
- ORCID : 0000-0002-3934-0120
Pierre Sujobert
- Fonction : Auteur
- PersonId : 774165
- ORCID : 0000-0002-9108-1162
- IdRef : 149871279
Gilles Salles
- Fonction : Auteur
- PersonId : 765692
- ORCID : 0000-0002-9541-8666
- IdRef : 067204236
Thierry Walzer
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1038396
- IdHAL : thierry-walzer
- ORCID : 0000-0002-0857-8179
- IdRef : 140356819
Emmanuel Bachy
- Fonction : Auteur
- PersonId : 981999
- IdHAL : emmanuel-bachy
- ORCID : 0000-0003-2694-7510
Laurent Genestier
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- Fonction : Auteur correspondant
- PersonId : 1403506
- IdHAL : laurent-genestier
- ORCID : 0000-0002-0527-4583
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Résumé
Peripheral T cell lymphomas (PTCLs) represent a significant unmet medical need with dismal clinical outcomes. The T cell receptor (TCR) is emerging as a key driver of T lymphocyte transformation. However, the role of chronic TCR activation in lymphomagenesis and in lymphoma cell survival is still poorly understood. Using a mouse model, we report that chronic TCR stimulation drove T cell lymphomagenesis, whereas TCR signaling did not contribute to PTCL survival. The combination of kinome, transcriptome, and epigenome analyses of mouse PTCLs revealed a NK cell-like reprogramming of PTCL cells with expression of NK receptors (NKRs) and downstream signaling molecules such as Tyrobp and SYK. Activating NKRs were functional in PTCLs and dependent on SYK activity. In vivo blockade of NKR signaling prolonged mouse survival, demonstrating the addiction of PTCLs to NKRs and downstream SYK/mTOR activity for their survival. We studied a large collection of human primary samples and identified several PTCLs recapitulating the phenotype described in this model by their expression of SYK and the NKR, suggesting a similar mechanism of lymphomagenesis and establishing a rationale for clinical studies targeting such molecules.
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