Molecular and signaling mechanisms induced by oxidative stress in a Drosophila in vivo model of Parkinson's disease : paraquat intoxication and alpha-synuclein expression
Mécanismes moléculaires et de signalisation induits par le stress oxydatif dans des modèles in vivo de la maladie de Parkinson chez la drosophile : intoxication au paraquat et expression de l'α-synucléine
Résumé
Parkinson's disease (PD) is well characterized as a neurodegenerative disease with progressive loss of dopaminergic neurons (DAn) from substantia nigra, a subcortical structure of the basal ganglia. Most of time, PD is sporadic but it is known that exposure to environmental toxins like pesticides or mutations of genes like -synuclein can cause PD. -syncuclein is the main component of Lewy's bodies, which are cytoplasmic inclusions present in DAn in PD. During my Ph.D., I focused first on the study of paraquat (PQ) neurotoxicity, a strong oxidative stress generator involved in PD. Our results show that PQ toxicity can be triggered by dopamine signaling trough a D1-like dopamine receptor known mainly for its involvement in memory processes in Drosophila. Inactivation of this receptor in glutamatergic neurons was found to be protective against PQ toxicity in Drosophila. Later, I focused on the study of a-synuclein neurotoxicity and its relationship with oxidative stress. This led to the development of a whole Drosophila central nervous system explants culture technique that allowed study of a-synuclein effects on vesicular dynamic along the axons of DAn through FRAP experiments. This study led to a better understanding of the relationships between DA and oxidative stress in the PD's pathogenesis
La maladie de Parkinson (MP) est une maladie neurodégénérative qui se caractérise par la perte progressive des neurones dopaminergiques (DA) de la substance noire, une structure sous-corticale des ganglions de la base. Si la majorité des cas sont sporadiques, l'exposition à des facteurs environnementaux (composés organochlorés, pesticides) ou des mutations associées à une quinzaine de gènes (dardarine, -synucléine,...) sont connues pour être à l'origine de formes de cette maladie. L'-synucléine est également le composant majoritaire des corps de Lewy, inclusions cytoplasmiques présentes dans les neurones DA des patients. Pendant mon doctorat, je me suis attachée à comprendre les mécanismes de neurotoxicité induits par le paraquat (PQ), un générateur de stress oxydatif impliqué dans la MP. Ces recherches ont mis en évidence une implication de la signalisation DA dans la toxicité du PQ dans le système nerveux central par l'activation aberrante d'un récepteur DA de type D1, impliqué dans la mémoire chez la drosophile. L'inactivation de ce récepteur dans les neurones glutamatergiques protège significativement les drosophiles contre les effets délétères du PQ. Je me suis également intéressée aux mécanismes de neurotoxicité de l'-synucléine chez la drosophile et son rapport avec le stress oxydatif. Cette étude m'a mené au développement d'une technique de mise en culture du système nerveux central entier de drosophile permettant l'étude des effets progressifs de l'-synucléine sur la dynamique vésiculaire dans les axones DA par des expériences de FRAP. Ces travaux contribuent à mieux comprendre les rapports entre dopamine et stress oxydatif dans la pathogenèse de la MP